Le territoire de Saint-Nicolas constituait les marches de la vicomté de Lomagne, face à l'abbaye Saint-Pierre de Moissac implantée sur le carrefour fluvial et routier ; les vicomtes y établissent un château et l'abbaye un prieuré. Vers 1135, le prieur, sur les ordres de l'abbé de Moissac Guillaume et avec l'assentiment du vicomte Saxtet de Lomagne, accorde une charte de coutumes au bourg qui devient la « sauveté » de Saint-Nicolas. Vers 1335, une nouvelle charte de coutumes est accordée à Saint-Nicolas, en faisant une place commerciale importante. La ville nouvelle prend la forme d'une bastide, et l'église est bâtie en bordure de la place centrale. Elle est reconstruite en 1547 (date portée sur l'édicule à fronton qui surmonte le portail), sous l'abbatiat de Jean II de Lettes. De cet édifice, gravement endommagé durant les Guerres de Religion, ne subsisteraient que les substructions des chapelles sud ; l'église aurait ensuite été presque entièrement rebâtie entre la fin du XVIe siècle et le début du XVIIe siècle et le clocher-porche édifié vers 1685. Des travaux importants sont réalisés au XIXe siècle sur le clocher-porche, les voûtes des chapelles et le couvrement de la nef (succédant à un « vieux lambris », une voûte faite de liteaux recouverts de plâtre aurait été mise en place en 1845). Le décor peint aurait été réalisé en 1847 par un peintre local, repris et complété par le peintre toulousain Gaillard-Lala en 1946.
L'architecture de l'édifice, austère, traduit la persistance des formes du gothique méridional. La nef unique de quatre travées barlongues couvertes de voûtes d'ogives est prolongée par un chœur à trois pans précédé d'une travée. Côté sud, quatre chapelles latérales sont logées entre les contreforts. L'église est précédée d'un clocher-porche fortement contrebuté qui ouvre sur trois côtés par des arcades surmontées d'une corniche et d'oculi. Le clocher de style toulousain tardif ne comporte pas de galerie de couronnement. Le côté ouest du porche s'orne d'un portail en pierre surmonté d'un édicule formé de colonnes adossées à des pilastres, reposant sur de puissantes consoles richement décorées et soutenant un fronton surmonté de pots à feu en acrotère disposés au milieu de volutes affrontées à gousses. Le décor de la partie centrale et les caissons de la corniche ont été bûchés, mais on peut cependant y lire la date de 1547. L'ensemble évoque les variations autour de la formule de la « fenestre à l'antique » qui se développèrent à Toulouse à partir de 1538 (hôtel de Bagis, par l'architecte et tailleur de pierre Nicolas Bachelier) et jusqu'au début des années 1550. Le répertoire ornemental est proche de celui du grand escalier du château de Castelnau d'Estretefonds (1539-1546, atelier d'Antoine Lescalle et de Nicolas Bachelier). Dans les chapelles sud, les voûtes d'ogives en briques retombent sur des chapiteaux et culots en pierre dont certains témoignent d'une grande qualité technique et d'une recherche de variations et d'inventions « à l'antique » à partir des chapiteaux vitruviens doriques et corinthiens. Cette diversité de chapiteaux peut être rapprochée de la richesse décorative de la cour d'honneur de l'hôtel de Bernuy (1530-1536) qui présente à la fois des chapiteaux composés et corinthiens. L'un des culots les mieux conservés présente un très beau spécimen de chapiteau corinthien surmonté d'un tronçon d'entablement tous deux tirés de l'édition française du manuel de Diego de Sagredo, Raison d'architecture anticque extraicte de Vitruve (vers 1536). Le vocabulaire architectural employé semble indiquer que ces culots ont fait l'objet d'une campagne distincte, légèrement antérieure à celle du portail
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